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Alfa-1-Antitripsina (gene PI)

Genetica Molecolare
Alfa-1-Antitripsina (gene PI)
Analisi di mutazione del gene dell'alfa-1-Antitripsina mediante sequenziamento automatico
 

Cos’è il deficit di alfa-1-antitripsina?
Il deficit di alfa 1-antitripsina è una delle più frequenti malattie ereditarie che colpiscono polmoni e fegato e si manifesta nelle persone che hanno una quantità insufficiente di una proteina chiamata alfa-1-antitripsina.

L’alfa-1-antitripsina è una proteina prodotta soprattutto dal fegato ma anche dai macrofagi (cellule del sistema immunitario) e dalle cellule epiteliali respiratorie e successivamente immessa nel circolo sanguigno con la funzione di inibire le proteasi seriche, sostanze rilasciate dai globuli bianchi del sangue.
La funzione dell’alfa-1-antitripsina è necessaria per evitare che la elastasi neutrofila (una proteasi) danneggi gli alveoli polmonari: l’alfa-1-antitripsina costituisce il più importante sistema di difesa delle vie respiratorie inferiori contro i danni causati da queste proteasi sulle pareti degli alveoli.

La patologia polmonare è causata dall’insufficienza di alfa-1-antitripsina funzionante, mentre la malattia epatica è presumibilmente determinata dall'accumulo nelle cellule del fegato (epatociti) di una forma di alfa-1-antitripsina anomala che costituisce degli aggregati insolubili all'interno delle cellule.

L’età di manifestazione del deficit e l’entità del danno polmonare sono dipendenti anche dall’abitudine al fumo: nei fumatori il danno polmonare conseguente al deficit di alfa-1-antitripsina è maggiore perché il fumo aumenta la produzione di proteasi da parte delle cellule del sistema immunitario.


Quali sono i sintomi del deficit di alfa-1-antitripsina?
La malattia si manifesta soprattutto a livello polmonare, con l’insorgenza precoce di broncopneumopatia ostruttiva, in particolare enfisema (accumulo di aria in organi e tessuti) e conseguente difficoltà nella respirazione. Raramente coesistono pneumopatia grave ed epatopatia grave.
Alcune persone , che è importante evitare l'esposizione a sostanze irritanti per l'apparato respiratorio e trattare tempestivamente le infezioni respiratorie con deficit di alfa-1-antitripsina, se non fumatrici, possono anche non presentare alcun sintomo: è' risaputo da tempo che il fumo è uno dei maggiori fattori di rischio per lo sviluppo di broncopneumopatia ostruttiva.


Come fa il medico a diagnosticare il deficit di alfa-1-antitripsina?
Oltre che sulla valutazione del quadro clinico la diagnosi si basa su specifiche analisi di laboratorio quali: analisi delle alfa-1-globuline (di cui l’alfa-1-antitripsina costituisce il 90%), dosaggio specifico dell’alfa1-antitripsina, bassa capacità di inibizione delle proteasi, alti livelli serici di bilirubina, alti livelli di transaminasi.


Quali sono le cause genetiche del deficit di alfa-1-antitripsina?
Il gene responsabile della produzione di alfa-1-antitripsina si trova sul cromosoma 14.
Sono note più di 75 varianti del gene, di cui più di 20 determinano variazioni rilevanti nella funzionalità dell’alfa-1-antitripsina; la versione normale più comune è l’allele M; Gli alleli più comunemente associati alla malattia sono Z, null, ed S. L’allele S causa enfisema polmonare solo quando in eterozigosi con Z o null in soggetti fumatori. Esistono poi varianti più rare (definite Null o M-like) che pure si associano ad elevato rischio di enfisema o epatopatia.

Il 20% dei soggetti omozigoti per l’allele Z sviluppa epatopatia (epatite colestatica neonatale, cirrosi che predispone a epatocarcinoma negli adulti).


Come si trasmette il deficit di alfa-1-antitripsina?
Il deficit di alfa-1-antitripsina si trasmette come carattere autosomico recessivo: le persone affette presentano mutazioni in entrambe le copie del gene responsabile della malattia. Generalmente, ciò avviene perché entrambi i genitori (portatori sani del difetto genetico) hanno trasmesso alla persona affetta una copia mutata del gene.
Una coppia di soggetti entrambi portatori del difetto presenta un rischio pari al 25% ad ogni gravidanza di generare un figlio affetto.


E’ possibile la diagnosi genetica del deficit di alfa-1-antitripsina?
La conoscenza delle principali mutazioni coinvolte nella patologia rende possibile l’analisi del DNA al fine di rilevare le varianti alleliche più comunemente responsabili del deficit di alfa-1-antitripsina (Z ed S). L’identificazione delle mutazioni nella persona affetta consente di estendere l’analisi ai familiari per individuare i portatori sani del difetto ed eventualmente effettuare una diagnosi prenatale in figli di portatori.


Esiste una cura per il deficit di alfa-1-antitripsina?
Il trattamento di scelta consiste nella terapia sostitutiva, che consente di aumentare i livelli polmonari di alfa-1-antitripsina.
Per la patologia polmonare è importante l’immediato trattamento delle infezioni respiratorie, abolire il fumo di sigaretta ed evitare l’esposizione a sostanze irritanti per l’apparato respiratorio. A seconda della gravità della sintomatologia, può essere utile l’uso sistematico di broncodilatatori, di ossigeno e la riabilitazione funzionale.
Nei casi più gravi può rendersi necessario il trapianto di fegato o polmone.

Riepilogo informazioni sulla patologia:

Frequenza:  

1/2000-4000 nati vivi.

Gene Investigato:  

 Alfa-1 Antitripsina

Metodica Impiegata:  

 Sequenziamento Automatico

Referto:  

 Relazione Tecnica

Consenso informato:  

 Non necessario

Diagnosi Prenatale:  

 Possibile

Ereditarietà:  

 autosomica recessiva

Consulenza genetica:  

 consigliata

  Tempi di Risposta    15 gg.



Campioni biologici su cui è possibile eseguire il test:

Prelievo ematico in EDTA  

 2 ml

Liquido Amniotico  

 10 ml

  Villi Coriali

10 mg

DNA  

 2 ug


 
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