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AROMATASI - deficit (p450)

Genetica Molecolare
AROMATASI - deficit (p450)
 
L'aromatasi o citocromo P450 è l'enzima che sintetizza gli estrogeni dagli androgeni. Il gene relativo (CYP19) è localizzato sul cromosoma 15q21.1. Il deficit di aromatasi è una rara malattia, trasmessa come carattere autosomico recessivo. Le mutazioni puntiformi fino ad oggi identificate si localizzano soprattutto negli esoni 9 e 10. Durante la gravidanza, gli androgeni fetali non si convertono in estrogeni, a causa del deficit dell'aromatasi placentare, che esita in un aumento dei livelli di testosterone nel plasma materno e in una riduzione dei livelli di estrogeni. Di conseguenza, le donne gravide mostrano irsutismo, che si risolve spontaneamente dopo il parto. Alla nascita le neonate presentano pseudoermafroditismo da virilizzazione dei genitali esterni. Nelle donne adulte, la sintomatologia clinica comprende ritardo puberale, ipoplasia mammaria e amenorrea primaria, con ovaio policistico. Negli uomini, la diagnosi viene posta più tardi durante l'età adulta, quando si manifesta alta statura da chiusura epifisaria incompleta, proporzioni dello scheletro di tipo eunucoide, osteoporosi e obesità. La somministrazione di basse dosi di estrogeni consente di completare la maturazione ossea dopo la chiusura completa delle epifisi e produce un aumento della densità ossea. I livelli degli estrogeni nel plasma sono molto bassi mentre FSH, LH e il testosterone sono lievemente aumentati. Due pazienti (su 5) presentano criptorchidismo monolaterale o bilaterale. Lo spermiogramma mostra oligo-astenospermia. L'attività sessuale è normale. La peculiarità più interessante è la presenza di un fenotipo metabolico caratterizzato da steatoepatite, insulino-resistenza con acantosi nigricans ed elevata concentrazione di trigliceridi. Il CYP19 è ubiquitariamente espresso, soprattutto nelle gonadi, nella placenta, nel tessuto adiposo, negli osteoblasti, nella mammella e nel cervello. Il gene-malattia contiene 10 esoni, il primo dei quali è trascritto ma non tradotto. Esistono diversi esoni che vanno incontro a splicing alternativi, con espressione tessuto-specifica, ognuno dei quali si associa ad un diverso promotore. Gli mRNA corrispondenti differiscono nell'estremità 5', ma producono la stessa proteina.
 
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