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21 Idrossilasi - Sindrome Adreno Genitale (gene CYP21)

Genetica Molecolare
21 Idrossilasi - Sindrome Adreno Genitale (gene CYP21)
Ricerca delle principali mutazioni del gene della 21 Idrossilasi (CYP 21B) mediante sequenziamento automatico.
 
SINDROME ADRENO GENITALE

(IPERPLASIA CONGENITA DEL SURRENE) Nome inglese: CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA (C.A.H.)

Frequenza: 1/5.000 a 1/15.000 con incidenza variabile tra i vari gruppi etnici


Che cos’ è la Sindrome Adreno Genitale?

La Sindrome Adreno Genitale (che si abbrevi con la sigla S.A.G.) è una malattia ereditaria che colpisce entrambi i sessi. Si chiama anche iperplasia congenita del surrene.
E’ causata da un difetto enzimatico trasmesso geneticamente, che riguarda la sintesi di due importanti ormoni: il cortisolo e l’aldosterone, prodotti nelle ghiandole del surrene.
Il cortisolo è il principale ormone della famiglia dei glucocorticoidi: ha l’effetto di aumentare la degradazioe dei grassi e delle proteine e di indurne la trasformazione in zuccheri e riserve di glicogeno.
L’aldosterone è il principale ormone della famiglia dei mineralcorticoidi. Agisce sul rene, dove regola l’assorbimento di sodio e l’escrezione di potassio, contribuendo così a regolare la quantità di sali presenti nell’organismo. I mineralcorticodi e i glucocorticoidi sono prodotti nelle ghiandole surrenali e riversati nel sangue, dove vanno ad agire su diversi organi e tessuti.

Quali sono le cause genetiche della S.A.G.?

Nella forma più frequente di S.A.G. (circa il 95% dei casi) l’alterazione genetica consiste nel deficit dell’enzima 21-idrossilasi. La 21-idrossilasi è responsabile di una delle tappa che portano alla sintesi di cortisolo e aldosterone (ormoni prodotti dalle ghiandole surrenali); il deficit dell’enzima blocca quindi la "catena di montaggio" che normalmente porta alla produzione di questi ormoni. ad una ridotta sintesi di questi ormoni.
·Di conseguenza, si accumulano i composti intermedi, che dovrebbero essere trasformati dall’enzima. Il principale di questi è 17 idrossi-progesterone.
·L’ipofisi (la "centralina" di regolazione ormonale dell’organismo, situata sotto il cervello) registra inoltre l’ assenza in circolo di cortisolo e produce ACTH, o ormone adrenocorticotropo, che stimola le ghiandole surrenali ad iniziare le tappe di produzione di cortisolo. Stimolate dal ACTH Le ghiandole si ingrossano (iperplasia del surrene) e potenziano la "catena di montaggio " del cortisolo, aggravando quindi l’accumulo di 17 idrossi-progesterone.
·Dal 17 idrossi-progesterone derivano anche gli ormoni sessuali maschili (androgeni); perciò l’accumulo di 17 idrossi-progesterone porta ad un aumento di androgeni, che può portare a virilizzazione, cioè la tendenza, anche per le femmine, ad acquisire caratteri sessuali maschili. (vedi più avanti)
Come può manifestarsi la S.A.G.?

La S.A.G. può manifestarsi in diverse forme cliniche:
·forma classica con perdita di sali
·forma classica virilizzante semplice
·forma non classica ad insorgenza tardiva
·forma non classica criptica

Quali sono i sintomi della forma classica con perdita di sali?

Nella forma classica con perdita di sali il deficit enzimatico è totale e di conseguenza risultano carenti sia il cortisolo sia l’ aldosterone.
Il quadro clinico, che insorge precocemente dopo la nascita, è dominato dalle manifestazioni causate dalla carenza di entrambi gli ormoni: nel primo mese di vita infatti il neonato, sia maschio che femmina, presenta vomito, diarrea, perdita di peso, disidratazione e shock.
La virilizzazione, causata dall eccesso di androgeni durante la vita intrauterina, alla nascita è evidente solo nelle femmine. Fin dalla vita fetale infatti l’eccessiva quantità di ormoni androgeni circolanti interferisce sui fenomeni di formazione dell’apparato genitale; nei soggetti di sesso femminile pertanto le grandi labbra si possono saldare più o meno completamente a dar luogo a una formazione simile allo scroto, il clitoride aumenta nettamente di dimensioni (ipertrofia clitoridea) sino ad assumere nei casi più gravi l’aspetto di un pene mentre le vie urinarie e la vagina possono riunirsi in una sola cavità (seno urogenitale) con un unico sbocco all’esterno, spesso alla base del clitoride. Nei maschi non trattati o trattati inadeguatamente si ha nei primi anni di vita uno sviluppo precoce dei genitali esterni (pene di dimensioni superiori in relazione all’età con testicoli di proporzioni infantili), comparsa di peluria pubica anticipata e una crescita accelerata. Tutte queste modificazioni riguardano soltanto i genitali esterni; i genitali interni, invece, (nell’uomo i testicoli e le vie spermatiche mentre nella donna, l’utero, le ovaie e le tube) non vengono danneggiati da questo squilibrio ormonale e si sviluppano perciò regolarmente, in accordo con il sesso genetico.

Quali sono i sintomi della forma virilizzante semplice?

Nella forma classica virilizzante semplice sono generalmente assenti manifestazioni da deficit di cortisolo e di aldosterone e i disturbi sono dovuti principalmente all’eccesso di ormoni androgeni (iperandrogenismo). Nelle femmine le manifestazioni cliniche sono quelle di un pseudoermafroditismo: infatti, come nella forma classica con perdita di sali, vi è sempre alla nascita un certo grado di virilizzazione dei genitali esterni.
Successivamente si può rilevare la comparsa prematura di peluria pubica ed ascellare, di acne ed uno sviluppo delle masse muscolari e della tonalità della voce in senso maschile con una crescita accelerata. Sebbene, come già ricordato, i genitali interni siano femminili, lo sviluppo mammario e la comparsa di un ciclo mestruale non si verificano fino a quando l’eccessiva produzione di androgeni non venga soppressa da una adeguata terapia.
Nei maschi, che sono apparentemente normali alla nascita, possono presentarsi in seguito precocità sessuale e fisica entro i primi anni di vita con statura elevata per l'età, aumento di dimensioni del pene con testicoli infantili, peluria pubica e ascellare.
In generale, in entrambi i sessi, per effetto dell’eccessiva quantità degli ormoni androgeni in circolo, l’età ossea risulta avanzata rispetto all’età cronologica, come risultato la statura finale è inferiore alla media, perché la chiusura prematura delle epifisi ossee (i punti in cui si accresce l’osso) determina un arresto di crescita in tempi relativamente brevi.

Quali sono i sintomi della forma non classica ad insorgenza tardiva?

Le persone affette dalla forma non classica ad insorgenza tardiva accusano manifestazioni conseguenti all'iperandrogenismo in misura estremamente variabile ed in epoca sempre posteriore alla nascita. Si può dunque avere la comparsa precoce di peluria pubica ed ascellare, modeste accelerazioni della crescita e della maturazione scheletrica, acne, irsutismo (peluria nel corpo), strie cutanee, lieve ipertrofia clitoridea e policistosi ovarica.

Quali sono i sintomi della forma non classica criptica?

La forma non classica criptica (=nascosta) è completamente asintomatica e viene riconosciuta quasi unicamente nel corso di studi genetici e con l’esecuzione di test ormonali nei familiari di pazienti affetti da SAG da deficit di 21-idrossilasi. In questi casi tali indagini danno risultati simili a quelli riscontrabili nei pazienti con forma a insorgenza tardiva.

Quali analisi sono necessarie per diagnosticare la S.A.G.?

In un soggetto che presenti un sospetto clinico, la diagnosi di SAG da deficit di 21 idrossilasi viene fatta valutando il valore plasmatico di 17 OH progesterone basale (molto elevato nelle forme classiche) o dopo stimolo con ACTH.
In genere si rileva anche un aumento dei valori plasmatici di ACTH e di ormoni maschili e un incremento dell’eliminazione urinaria di alcuni intermedi steroidei.
Nelle forme con perdita di sali è caratteristica l’iponatriemia (carenza nel sangue di sodio), associata ad iperkaliemia (eccesso di potassio) ed aumento della reninemia (aumento nel sangue dell’ormone renina).
L’ecografia delle surrenali dimostra un iperplasia che, associata alla presenza di utero e ovaie normali, è altamente suggestiva di sindrome adreno-genitale nelle femmine.
La determinazione del cariotipo (studio dell’assetto cromosomico dell’individuo) è molto importante per distinguere tale patologia da tutte le alterazioni congenite di sviluppo dei genitali. La radiografia del polso e della mano sinistra è utile per valutare la maturazione scheletrica del soggetto.
L’ecografia, la TAC, e la risonanza magnetica possono essere utilizzate, nei casi dubbi, come indagini molto importanti per discriminare la sindrome adreno-genitale dai tumori surrenalici o testicolari.

Qual è la terapia di cui hanno bisogno le persone affette da S.A.G.?

I pazienti affetti da S.A.G. necessitano di una terapia medica, per tutta la loro vita, che sostituisca gli ormoni deficitari, a base di formulazioni farmaceutiche di cortisonici e mineroattivi.
Nel primo mese di vita il neonato, sia maschio che femmina che presenta vomito, diarrea, perdita di peso, disidratazione e shock deve essere tempestivamente curato in idoneo ambiente ospedaliero per iniziare adeguata terapia ormonale sostitutiva e riequilibrare lo stato di disidratazione e di squilibrio elettrolitico. Nelle forme con perdita di sali si rende necessaria una terapia con steroidi mineroattivi. Nei primi mesi/anni di vita è utile integrare l’alimentazione con sali.
La terapia farmacologica permette di sostituire gli ormoni carenti e di ridurre l'iperandrogenismo, quindi di mantenere una situazione di benessere del soggetto, arrestando il processo di virilizzazione, normalizzando la maturazione scheletrica e l’ accrescimento. Per questo è importante che la malattia venga riconosciuta e trattata precocemente.
Quando necessario, le malformazioni genitali devono essere corrette con opportuni interventi chirurgici e plastici, che si possono eseguire anche entro il primo anno di età.

Le persone affette da S.A.G. possono condurre una vita normale?

Si. Le persone possono svolgere tutte le attività lavorative, sportive, ricreative che desiderano. La patologia non comporta alcuna limitazione. La S.A.G. non ha alcun effetto sulle capacità intellettive dei pazienti, tali capacità rimangono integre. Le persone affette da S.A.G. hanno un’intelligenza assolutamente normale. Le bambine sottoposte a intervento di chirurgia plastica ricostruttiva da adulte hanno una normale vita sessuale.
Tutti i pazienti affetti da S.A.G. correttamente trattati possono avere figli.

Come si eredita la S.A.G.?

La Sindrome Adreno-Genitale si trasmette con una modalità ereditaria che si chiama autosomica recessiva.
Una persona presenta i sintomi della malattia solo se possiede un’alterazione in entrambe le copie del gene – una condizione detta di omozigote (ad eccezione dei cromosomi sessuali, ognuno di noi possiede 2 copie di ogni cromosoma – una materna e una paterna - e quindi 2 copie di ogni gene). Chi invece ha una copia del gene normale e una alterata – eterozigote - è un portatore sano, e generalmente non presenta alcun sintomo. Quindi un bambino malato può nascere solo se riceve una copia difettosa del gene da ciascuno dei genitori, entrambi portatori sani dell’alterazione genetica.
Una coppia di portatori sani avrà il 25% di possibilità, ad ogni gravidanza, di concepire un figlio o una figlia malati, e il 50% di possibilità di avere un figlio o una figlia portatori sani.

E’ possibile la diagnosi prenatale?

Da alcuni anni per i genitori a rischio è possibile la diagnosi prenatale per individuare la malattia nel feto. L’analisi si effettua sul DNA estratto dai villi coriali. Se il cariotipo e l’esame molecolare ( tipizzazione HLA o analisi diretta del gene della 21-idrossilasi ) mostrano che il nascituro è una femmina, e che ha ereditato entrambe le copie del gene malato, è possibile intervenire ancora prima della nascita con una terapia farmacologica per minimizzare la virilizzazione.
In alcuni paesi e in Italia, in poche regioni, è stato da pochi anni introdotto lo screening neonatale per la sindrome adreno-genitale. Esso consiste nel dosaggio dei livelli plasmatici del 17 OH progesterone su una goccia di sangue in quarta-quinta giornata di vita. Ciò permette, già nelle prime due-tre settimane dalla nascita di far diagnosi di sindrome adreno-genitale in tutti i soggetti che ne sono affetti, e intervenire così precocemente.

Gene Investigato: CYP21 B
Metodica impiegata:Sequenziamento Automatico
Referto: Relazione Tecnica
Consulenza genetica: consigliata
Diagnosi prenatale: Possibile
Ereditarietà: autosomica recessiva

Campioni su cui effettuare l'esame:

Prelievo ematico in EDTA (2 ml)
Liquido Amniotico (10 ml)
DNA (2 ug)
 
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