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CYP2D6

Farmacogenetica
CYP2D6
 

CYP2D6

 

Il CYP2D6, o 2D6, è responsabile del metabolismo di più del 25% dei farmaci in commercio. Tra questi vi sono numerosi farmaci cardiovascolari, fra cui antiaritmici (propafenone, encainide, flecainide) e beta-bloccanti (timololo, metoprololo, propranololo), numerosi psicofarmaci, fra cui antidepressivi (nortriptilina, desipramina, fluoxetina) ed antipsicotici (perfenazina, tioridazina, aloperidolo, risperidone). Variazioni genetiche nei livelli d’espressione o funzione del 2D6 causano effetti profondi sulla efficacia e sulla tossicità di questi farmaci.

 

Tabella 2 Esempi di farmaci metabollizzati dall’attività dell’enzima CYP2D6.

anti-arythmic drugs

propafeneon, encainide, flecainide, mexiteline

beta-blockers

alprenolol, metoprolol, propanolol

antipsychotics

perphenazine, thioridazine, flufenazine, haloperidol, zuclopentixol, risperidon

antidepressants

nortriptyline, desipramine, fluoxetine, paroxetine, sertralin, mianserin, maprotiline, imipramine, amitryptiline, clomipramine

analgetics

codeine

 

In base al grado di attivita’ di questo isoenzima, nella popolazione è possibile distinguere 4 fenotipi: i rapidi, gli intermedi, gli estesi ed i lenti metabolizzatori. I metabolizzatori poveri o lenti (PM), che costituiscono il 7-10% della popolazione, sono omozigoti o eterozigoti composti per mutazioni nel gene 2D6, non posseggono l’enzima a livello epatico ed hanno una ridotta capacità metabolica per numerosi composti. I metabolizzatori rapidi o ultra metabolizzatori (UM), invece, costituiscono il 7% della popolazione e sono persone con un’aumentata espressione del gene CYP2D6, dovuta alla presenza di tre o più alleli funzionali, a causa di una duplicazione del gene. I metabolizzatori rapidi possono richiedere, per un’azione terapeutica ottimale, un dosaggio farmacologico superiore alla norma. Il 35% della popolazione, infine, presenta un allele mutato ed uno funzionale del gene CYP2D6 (Metabolizzatori intermedi - IM, portatori in eterozigosi di una mutazione), con un conseguente aumento del rischio di reazioni avverse ai farmaci (ADR) in caso di somministrazione contemporanea di più farmaci. I metabolizzatori estesi (Extensive Metabolizer - EMs): rappresentano circa il 48% della popolazione; sono persone dotate di un normale metabolismo farmacologico e di solito presentano due alleli attivi del gene.

 

Gene

PM

IM

EM

UM

CYP2D6

10%

35%

48%

7%

 

Il CYP2D6 presenta numerose varianti (polimorfismi); attualmente ne sono state identificate almeno 68, e alcune di queste codificano per enzimi che possiedono una differente velocità di metabolizzazione dei substrati o addirittura causano una alterazione nel normale riconoscimento del substrato specifico.

Nel contesto del trattamento, queste variazioni possono influenzare la corretta determinazione della dose iniziale di molti farmaci. Per i farmaci con un ristretto profilo terapeutico e con curva dose-risposta ripida, questo deficit può dare luogo sia ad un’overdosaggio che ad un’incapacità di mantenere l'efficacia terapeutica. Possedere entrambi le forme del gene che conferisce scarsa velocità di metabolizzazione all’enzima fa sì che quell’individuo tenderà ad accumulare o ad eliminare più lentamente i substrati o i farmaci che sono maggiormente metabolizzati da questo enzima. Questi metabolizzatori lenti o poveri avranno una maggiore concentrazione a livello ematico del farmaco e generalmente un maggior effetto, a parità di dosaggio, rispetto ad individui che possiedono le forme dell’enzima cosiddette normali. I metabolizzatori lenti sono più frequentemente esposti ad effetti indesiderati se trattati con dosi standard di questi composti. Tipici esempi comprendono la neuropatia da perexilina, gli effetti a carico del SNC da propafenone, l’acidosi lattica da fenformina e gli effetti dose-dipendenti da antidepressivi triciclici e antipsicotici. Tuttavia, l’equazione forma lenta del CYP = effetti avversi non è sempre applicabile. Diversi farmaci come la fluoxetina, il metoprololo o il naproxene possono essere metabolizzati da diversi tipi di CYP. Avendo quindi a disposizione diverse vie metaboliche, cioè diversi CYP, per lo stesso farmaco non è detto che siano tutte inefficienti e fattori non strettamente metabolici come altre malattie o interazioni farmaco-farmaco possono spiegare l’insorgenza delle reazioni avverse ai farmaci (ADR).

Poiché molti farmaci psicotropi hanno un ristretto profilo terapeutico e le reazioni avverse sono comuni, il fatto di poter predeterminare i livelli d’attività del 2D6 per i pazienti trattati con i suddetti agenti può avere un beneficio clinico significativo. Com’esempio di determinazione di dosaggio, la nortriptilina viene somministrata alla maggior parte dei pazienti in un range di 75-150 mg. Ma nei metabolizzatori poveri di 2D6, l'effettiva dose tollerabile è 10-20 mg. Nei metabolizzatori ultrarapidi, la variazione genetica dà origine a copie multiple del gene. I pazienti con quest’amplificazione genetica metabolizzano il farmaco così velocemente, che possono richiedere una dose di 500 mg, per ottenere l'effetto terapeutico. Si dovrebbe tuttavia tenere presente che molti farmaci che subiscono la biotrasformazione da parte del 2D6, particolarmente gli antidepressivi, producono metaboliti attivi, e ciò tende a complicare l'interpretazione della relazione efficacia/tossicità.

Il CYP2D6 può anche influenzare l'efficacia del profarmaco. L’ analisi sugli effetti nei metabolizzatori ultra-rapidi evidenzia che alte dosi del profarmaco codeina possono dare origine alla formazione massiva di morfina e s cate nare effetti avversi. La mancanza del 2D6 nei metabolizzatori lenti (PM) può ridurre l'efficacia dei profarmaci che richiedono l'attivazione del 2D6, come, ad esempio, l'analgesico tramadolo. Di conseguenza, nei PM, l’attività analgesica dei farmaci potrebbe essere ridotta o assente.

 

Polimorfismi investigati:

Mutazioni del gene CYP2D6 investigate

CYP2D6 Allele

Esone/introne

Mutazione

Effetto sulla Proteina

Effetto sull’attività enzimatica

*1

 

Nessuna (wild type)

Nessuno

Normale

*2

6

2850 C-T

R296C

Normale

*3

5

2549delA

frameshift

Nessuna attività

*3B

3

5

1749A>G
2549delA

N166D, frameshift

Nessuna attività

*4

4

1846G>A

splicing defect

Nessuna attività

*5

 

Delezione del gene

Assena di proteina

Nessuna attività

*6

3

1707delT

frameshift

Nessuna attività

*7

6

2935A>C

H324P

Nessuna attività

*8

3

1758G>T

Stop codon

Nessuna attività

*9

5

2613-2615delAGA

K281del

Attività Diminuita

*10

1

100C>T

Pro34Ser

Attività Diminuita

*11

intr. 2

883G>C

 

Nessuna attività

*12

1

124G>A

Glu42Arg

Nessuna attività

*14

3

1758G>A

G169R

Nessuna attività

*17

2

6

1023C>T
2850C>T

T107I, R296C

Attività Diminuita

*20

4

1973insG

frameshift

Nessuna attività

*21

5

2573insC

frameshift

Nessuna attività

*24

6

2853A>C

I297L

 

*38

5

2587-2590delGACT

frameshift

Nessuna attività

*44

intron 6

2950G>C

splicing defect

Nessuna attività

*XN

 

gene amplification

increased protein

Attività aumentata

*3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *14

 

 

 

Metabilizzatori lenti

*XN (Gene Duplication)

 

 

 

Metabilizzatori rapidi

 CYP2D6 allele nomenclature database  http://www.imm.ki.se/CYPalleles/cyp2D6.htm

Gli alleli *1 e *2 del gene CYP2D6 determinano un’attività enzimatica normale; gli alleli 3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *11, *12, *14, *17, *20, *21, *38, *44, contribuiscono a determinare un’attivita’ enzimatica ridotta o assente.

I polimorfismi che determinano gli alleli CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6 si riscontrano nel 97% dei PM. L’allele più comune è il CYP2D6*4 (21.5-28.6%), segue il CYP2D6*3 (2.7%) e il CYP2D6*5 (2.6%). Altri alleli (CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*8, CYP2D6*11, CYP2D6*12, CYP2D6*14, CYP2D6*20, CYP2D6*31, CYP2D6*38, CYP2D6*44), sebbene rari, sono anch’essi associati ad un’assenza di attivita’ enzimatica.

 

Interpretazione dei risultati

 

La genotipizzazione dei sopra elencati alleli permette la discriminazione di 4 categorie di pazienti:

  • metabolizzatori lenti (Poor Metabolizer - PMs): sono pazienti che presentano una mutazione in entrambi gli alleli del gene, cioe’ presentano due alleli non funzionali del gene CYP2D6 (es. *4 - *5 oppure *4 - *4). I PM sono persone con deficienze nel metabolismo (che possiedono quindi una capacità d’attivazione dei farmaci estremamente ridotta o assente). non posseggono l’enzima a livello epatico ed hanno una ridotta capacità metabolica per numerosi composti. I PM tenderanno ad accumulare o ad eliminare più lentamente i substrati o i farmaci che sono maggiormente metabolizzati dal CYP2D6, avranno quindi una maggiore concentrazione a livello ematico del farmaco e generalmente un maggior effetto, a parità di dosaggio, rispetto ad individui che possiedono le forme funzionali dell’enzima. I metabolizzatori lenti sono più frequentemente esposti ad effetti indesiderati se trattati con dosi standard di questi composti.
  • metabolizzatori intermedi (Intermediate Metabolizer - IM) sono pazienti portatori in eterozigosi di una mutazione, cioe’ presentano un allele normale del gene CYP2D6 ed uno non funzionale (es. *1 - *4) o due alleli parzialmente funzionali (es. *9, *10) e possono richiedere, per conseguire un’azione terapeutica ottimale, un dosaggio farmacologico inferiore alla norma.
  • metabolizzatori estesi (Extensive Metabolizer - EMs): sono persone dotate di un normale metabolismo farmacologico. Di solito presentano due alleli attivi del gene (es. *1 - *1 o *1 - *2) o un’allele funzionale ed uno parzialmente attivo (es. *1 - *9)
  • metabolizzatori rapidi (Ultra-Metabolizer - UMs): sono persone con un’aumentata espressione del gene CYP2D6, dovuta alla presenza di tre o più alleli funzionali (*XN), a causa di una duplicazione o multi-duplicazione di un allele funzionale. I metabolizzatori rapidi possono richiedere, per un’azione terapeutica ottimale, un dosaggio farmacologico superiore alla norma.

 

Gene

PM

IM

EM

UM

CYP2D6

Sono omozigoti o eterozigoti composti per uno degli alleli *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *11, *12, *14, *17, *20, *21, *38, *44

Sono eterozigoti per uno degli alleli *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *11, *12, *14, *17, *20, *21, *38, *44

Presentano gli alleli *1 e/o *2

Presentano la duplicazione o copie multiple del gene (*XN)

 

NOTE: Il presente test genetico non ricerca mutazioni diverse da quelle elencate nella tabella di cui sopra e, sebbene permetta di diagnosticare il 93-97% dei PM, non consente di evidenziare tutte le mutazioni che dimunuiscono l’attivita del gene CYP2D6 o che lo rendono inattivo. Per cui, un’assenza di una mutazione o polimorfismo non garantisce che il paziente presenti un fenotipo PM, IM o UM. La duplicazione del gene puo’avvenire con diversi meccanismi e talvolta potrebbe essere non evidenziabile. Alcuni rari polimorfismi potrebbero essere situati nella regione di annealing dei primers con conseguente erronea genotipizzazione.

 

Raccomandazioni sul dosaggio

 

Nel contesto del trattamento, le  mutazione del gene CYP2D6 possono influenzare la corretta determinazione della dose terapeutica iniziale di molti farmaci. Per i farmaci con un ristretto profilo terapeutico e con curva dose-risposta ripida, questo deficit può dare luogo sia ad un’overdosaggio che ad un’incapacità di mantenere l'efficacia terapeutica.

Per i pazienti a cui e’ stato evidenziato un profilo metabolico alterato (PM, IM, UM), quindi, si raccomada un attento monitoraggio dell’effetto terapeutico dei farmaci somministrati. Si rammenta che i pazienti che presentano deficienze nel metabolismo, possiedono una capacità d’attivazione dei farmaci estremamente ridotta o assente, non posseggono l’enzima a livello epatico ed hanno una ridotta capacità metabolica per numerosi composti. Questi pazienti tenderanno ad accumulare o ad eliminare più lentamente i substrati o i farmaci e avranno quindi una maggiore concentrazione a livello ematico del farmaco e generalmente un maggior effetto, a parità di dosaggio, rispetto a soggetti che possiedono le forme funzionali dell’enzima. Essi sono inoltre più frequentemente esposti ad effetti indesiderati se trattati con dosi standard di questi composti. Tali pazienti, quindi, per conseguire un’azione terapeutica ottimale, possono richiedere un dosaggio farmacologico inferiore alla norma.

Al contrario, i soggetti con un’attivita’ metabolica elevata (UM) tendeno ad eliminare più velocemente i substrati o i farmaci e avranno quindi una minore concentrazione ematica del farmaco e generalmente una minore efficacia, a parità di dosaggio, rispetto ai soggetti con ridotta capacità metabolica. Tali pazienti, quindi, possono richiedere, per un’azione terapeutica ottimale, un dosaggio farmacologico superiore alla norma.

Un fattore che complica la correlazione genotipo fenotipo e’ il fatto che molti farmaci possono ridurre o aumentare l’attivita’ catalitica del CYP2D6. Di conseguenza, un paziente puo’richiedere una maggiore riduzione del dosaggio del farmaco rispetto a quella prevista, basata sul genotipo del paziente. Quindi e’ molto importante interpretare i risultati del test nel contesto della somministrazione contemporanea di altri farmaci.

Patienti con un genotipo EM o IM potrebbero presentare un’attivita’ enzimatica CYP2D6 inibita dall’azione di differenti farmaci o loro metaboliti, tra i quali molti antidepressivi triciclici (TCA), selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), Beta;bloccanti, oppiacei, neuroepilettici, antiaritmici, molti antagonisti del histamine H1 receptor, amiodarone, celecoxib, cimetidine, cocaine, methadone, quinidine, ritonavir ed altri farmaci. Un trattamento con farmaci che sono inibitori del CYP2D6, o producono inibitori attraverso il loro metabolismo, possono generare un fenotipo PM in soggetti che invece presentano un genotipo EM o IM. Inoltre l’attivita’ del CYP2D6 dipende dallo stato funzionale epatico e renale. Tale attivita’ non sembra essere influenzata direttamente dall’eta’; tuttavia essa puo’ apparire alterata a causa di una variazione del flusso sanguigno epatico  o una ridotta eliminazione renale dei metaboliti dovuta all’eta’.

  • metabolizzatori lenti (Poor Metabolizer - PMs): evitare farmaci che vengono trasformati nella loro forma attiva dall’attivita’ gene CYP2D6, come gli oppiacei (per esempio, il 10% di una dose di codeina viene trasformata in morfina nel fegato mediante demetilazione). Ridurre il dosaggio di circa 6-10 volte di farmaci somministrati gia’ nella loro forma attiva e metabolizzati dall’attivita’ gene CYP2D6, come ad esempio molti antidepressivi (es. Desipramine). Si raccomanda il monitoraggio dell’attivita’ terapeutica del farmaco per i pazienti PM per confermare che le concentrazioni del farmaco somministrato stiano ricomprese nell’intervallo terapeutico.
  • metabolizzatori intermedi (Intermediate Metabolizer - IM): Somministrare i farmaci ad un dosaggio inferiore ed evitare terapie farmacologiche multiple che inibiscono o attivano attraverso lo stesso  pathway.
  • metabolizzatori rapidi (Ultra-Metabolizer - UMs): Aumenta il dosaggio da 2 a 5 volte. Terapie efficaci possono essere ottenute anche mediante contemporanea somministrazione di un’altro substrato o inibitore del CYP2D6.

 

Per dosaggi specifici si consiglia di consultare il grafico e la tabella adattata da:

Julia Kirchheiner, et al Molecular Psychiatry Feature Review, 9 442-473 (2004), "Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response," una meta analisi di ricerche pubblicate dal 1970 al 2003 sull’importanza degli effetti farmacogenetici dei geni  CYP 2D6 e CYP 2C19 su 36 antidepressivi e antipsicotici.

 

 

 

 

Figura 4: Dose Adjustment for CYP2D6


Tabella 3: Dose Adjustment for CYP2D6

 

Drug

PM (%)

IM (%)

EM (%)

UM (%)

Tricyclic antidepressants

amitryptiline

73

92

111

130

 

clomipramine

60

87

121

155

 

desipramine

42

83

125

167

 

doxepin

36

82

127

172

 

imipramine

28

79

131

183

 

nortriptyline

53

96

119

142

 

trimipramine

32

76

141

206

SSRIs

citalopram

98

100

101

102

 

fluoxetine

78

94

107

120

 

fluvoxamine

69

93

112

131

 

paroxetine

66

90

114

138

 

sertraline

99

100

100

100

Other antidepressants

buproprion

90

97

104

111

 

maprotiline

36

82

127

172

 

mianserin

74

90

114

138

 

mirtazapine

102

101

99

97

 

moclobemide

121

107

92

77

 

nefazadone

90

97

105

113

 

trazadone

80

93

110

127

 

venlafaxine

68

86

109

132

Antipsychotics

aripiprazole

70

92

113

134

 

flupentixol

74

86

116

146

 

haloperidol

76

97

107

126

 

olanzapine

61

105

122

139

 

perazine

86

91

110

117

 

perphenazine

31

80

129

178

 

risperidone

87

96

106

116

 

thioridazine

40

85

126

140

 

zuclopenthixol

63

90

116

142


Farmaci metabolizzati attraverso l’attività del gene CYP2D6

Questa lista non include tutti i farmaci in commercio ed ha soli fini esemplificativi.

 

Substrati del citocromo P-450 2D6

acetaminophen

delavirdine

ibogaine

phenformin

ajmaline

desipramine

iloperidone

procainamide

alprenolol

dexfenfluramine

imipramine

promethazine

amiflamine

dextromethorphan

indoramin

propafenone

amitriptyline

diazonin

loratidine

propranolol

amphetamine

dihydrocodeine

maprotline

ranitidine

amprenavir

diltiazem

mephobarbital

remoxipride

aprinidine

diprafenone

mequitazine

risperidone

bisoprolol

disopyramide

methadone

sparteine

brofaramine

dolasetron

methamphetamine

tamoxifen

bufuralol

donepezil

methoxyphenamine

tamsulosin

bunitrolol

doxepin

metoprolol

thioridazine

buthylamphetamine

encainide

mexiletine

timolol

captopril

ethylmorphine

mianserin

tolterodine

carteolol

ezlopitant

minaprine

tramadol

carvedilol

felbamate

mirtazapine

trimipramine

chloropromazine

flecainide

norcodeine

tropisetron

chlorpheniramine

flunarizine

nortriptyline

venlafaxine

chlorpyrifos

fluoxetine

olanzapine

verapamil

cinnarizine

fluperlapine

ondansetron

zotepine

citalopram

fluphenazine

oxycodone

zuclopenthixol

clomipramine

fluvoxamine

parathion

 

clozapine

galantamine

paroxetine

 

codeine

guanoxan

perhexiline

 

debrisoquine

haloperidol

perphenazine

 

Substrates refers to drugs that are either activated or deactivated by the pathway.

 

Inibitori del citocromo P-450 2D6

miodarone

cocaine

moclobemide

saquinavir

azelastine

doxorubicin

nelfinavir

terfenadine

celecoxib

haloperidol

nevirapine

ticlopidine

chlorpheniramine

indinavir

nicardipine

trifluperidol

chlorpromazine

levomepromazine

ranitidine

 

cimetidine

methadone

quinidine

 

cisapride

metoclopramide

ritonavir

 

Induttori del citocromo P-450 2D6

dexamethasone

Inhibitors refers to drugs that reduce the ability of the pathway to process drugs. Co- admin istration will decrease the rate of metabolism of drugs through the metabolic pathway listed, increasing the possibility of toxicity.

Inducers refers to drugs that increase the activity of a pathway. Co- admin istration increases the rate of excretion for drugs metabolized through the pathway indicated, reducing the drug's effectiveness.

 
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