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diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

Farmacogenetica
diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
 

DPD: Chemioterapia con 5 fluoro-uracile

La diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è l’enzima  chiave coinvolto nel catabolismo del 5-fluorouracile (5-FU), il chemioterapico piu’ utilizzato nel trattamento di tumori solidi, e di composti di analoga struttura chimica, essendo responsabile della degradazione di questo analogo pirimidinico al suo metabolita inattivo diidrofluorouracile.

E’ noto che questo farmaco viene inattivato dall’enzima DPD principalmente a livello del fegato. Esiste tuttavia una grande eterogeneità individuale dell’attività enzimatica potendo variare fino a 8-21 volte. Pazienti con bassa attività enzimatica per la DPD non sono in grado di inattivare con efficienza il 5-FU con il risultato di una maggiore biodisponibilità del farmaco che può causare gravi tossicità ematologiche, neurologiche e gastrointestinali.

Sono stati evidenziati molti polimorfismi a singolo nucleotide nella complessa struttura del gene DPD responsabili di un inefficiente metabolismo del farmaco con conseguente aumento del rischio di tossicità grave anche potenzialmente fatale; tra essi il più frequente è la mutazione puntiforme G→A in un sito di splicing dell’esone 14 (IVS14+ 1G>A), che risulta essere implicata del corretto splicing dell’esone 14. Se è presente questa sostituzione nucleotidica comporta la perdita dell’esone stesso e la formazione di un prodotto proteico incompleto e privo di attività enzimatica.

Sebbene un’alta percentuale delle tossicità da 5-FU osservate possano essere dovute a deficienze enzimatiche distinte dalla DPD ed esistano numerose mutazioni del gene DPD che possono portare all’assenza totale di attività enzimatica, la presenza di questa variante allelica ( conosciuta anche come allele DPYD*2A) è presente in circa 1% della popolazione generale e rende conto di circa il 50% di tutte le deficienze di DPD. Inoltre, per causare insufficienza enzimatica e tossicità da 5-FU, è sufficiente la presenza della sostituzione solo su uno dei possibili alleli. Per questi motivi lo screening per questo polimorfismo in soggetti che necessitano di un trattamento chemioterapico a base di 5-FU può risultare di particolare interesse nella pratica clinica oncologica.

 

 

 
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