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CYP3A4

Farmacogenetica
CYP3A4
 

CYP3A4

Nell’uomo, la sottofamiglia del CYP3A è composta da almeno 4 geni ed il CYP3A4 sembra essere il più importante espresso sia nel fegato che nell’intestino. La variabilità interindividuale nell’attività catalitica è accentuata, tuttavia finora non è stata dimostrata l’esistenza di alcun polimorfismo genetico. I CYP3A rappresentano circa il 30 % di tutti gli isoenzimi del CYP450 presenti a livello epatico ed essendo caratterizzati una ampia specificità di substrato, contribuiscono al metabolismo di circa il 50 % dei farmaci utilizzati. Numerosi composti sono stati identificati come substrati del CYP3A4, tra cui antidepressivi triciclici (amitriptilina, clomipramina, imipramina), benzodiazepine (alprazolam, midazolam, triazolam), calcio-antagonisti (nifedipina, felodipina, diltiazem, verapamil), antibiotici (eritromicina, claritromicina, dapsone), antistaminici (terfenadina, astemizolo), e molti altri tra cui la ciclosporina, l’alfentanil e il lovastatin. Il CYP3A3/4 è anche responsabile del metabolismo di alcuni ormoni endogeni come ad esempio della 6b-idrossilazione di cortisolo, testosterone e desametasone. Farmaci quali gli antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (eritromicina claritromicina troleandromicina) e la cimetidina, sono potenti inibitori di questa isoforma. E’ interessante ricordare inoltre che anche alcuni flavonoidi naturali presenti nel succo di pompelmo (narigenina, quercitina) sono in grado di inibire il CYP3A4, e possono quindi determinare significative interazioni (midazolam, nifedipina, felodipina). Il CYP3A4 è anche soggetto all’effetto induttore di farmaci quali alcuni antiepilettici (carbamazepina, fenitoina), barbiturici, rifampicina e glucocorticoidi (desametasone). Esempi relativi al fenomeno dell’induzione del CYP3A4 sono la riduzione dell’efficacia dei contraccettivi orali in seguito ad una diminuzione dei livelli di estradiolo o l’effetto induttivo della carbamazepina sul suo stesso metabolismo (autoinduzione) che si evidenzia in poco più di una settimana di terapia.

Riveste un certo interesse il fatto che l’attività del CYP3A4 sembra essere più elevata nelle donne che negli uomini come dimostrato con il metilprednisolone. Si deve infine ricordare che il CYP3A4 è l’enzima maggiormente rappresentato a livello del tratto gastrointestinale, dove può essere responsabile del metabolismo di molti farmaci (terfenadina, astemizolo, triazolam).

Un elenco dei substrati, inibitori ed induttori dell’enzima, e di alcune comuni interazioni è presentato nelle tabelle di seguito.

Substrati, inibitori, ed induttori del CYP3A4

SUBSTRATI

INIBITORI

INDUTTORI

Antidepressivi (Imipramina, amitriptilina, sertralina, venlafaxina, nefazodone)

Benzodiazepine (alprazolam, triazolam, midazolam)

Antifungini (ketoconazolo, astemizolo)

Inibitori delle proteasi (ritanovir, indinavir, nelfinavir, saquinavir)

 

Antidepressivi (Nefazodone > fluvoxamina > fluoxetina > sertralina, paroxetina, venlafaxina)

 

Antifungini azolici (Ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo)

Carbamazepina
Desametasone
Fenobarbitale
Fenitoina
Rifampicina

Altri
Terfenadina
Verapamil
Testosterone
Teofillina
Carbamazepina
Cisapride
Desametasone
Eritromicina
Etinilestradiolo
Gliburide
Ciclosporina
Lovastatina

Altri
Cimetidina
Claritromicina
Diltiazem
Eritromocina
Inibitori delle proteasi

 

Esempi di interazioni tra farmaci metabolizzati dal CYP3A4

Farmaci interferenti

Meccanismo dell’interazione

Conseguenze cliniche

Fluoxetina-calcio antagonisti

La fluoxetina, attraverso la formazione del metabolita norfluoxetina, inibisce l’attività del CYP3A4, enzima che metabolizza molti calcio antagonisti.

Nausea, vampate, edema, mal di testa.

Fluoxetina-alprazolam

La fluoxetina, attraverso la formazione del metabolita, norfluoxetina, inibisce l’ attività del CYP3A4, enzima che metabolizza l’alprazolam. L’interazione non è stata evidenziata con il triazolam, il quale viene metabolizzato principalmente a livello gastrointestinale.

Diminuzione delle capacità cognitive e dell’attività psicomotoria.

Astemizolo-ketoconazolo

Il ketoconazolo è un potente e selettivo inibitore del CYP3A4, utilizzato a tale scopo anche negli studi in vitro, e può inibire quasi completamente il metabolismo dell’astemizolo.

Cardiotossicità

 

 
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